随着国内疫情防控措施的优化调整，疫苗作为预防新冠感染和重症的核心武器，其重要性正在日益凸显。
截至2022年底，国内接种新冠病毒疫苗近35亿剂次，接种人数超过13亿，占全国总人口的92%以上，其中绝大多数为基础免疫的灭活疫苗。随着末次接种的间隔时间越来越长，疫苗对人体的保护效力也大幅降低。
不久前，国务院应对新型冠状病毒肺炎疫情联防联控机制综合组印发《新冠病毒疫苗第二剂次加强免疫接种实施方案》（下简称“方案”）称，现阶段，可在第一剂次加强免疫接种基础上，在感染高风险人群、60岁以上老年人群、具有较严重基础性疾病人群和免疫力低下人群中开展第二剂次加强免疫接种。
方案给出的9种推荐接种组合中，有8种采用的是“3剂灭活疫苗+1剂腺病毒载体疫苗/重组蛋白疫苗”的方式。
方案公布后，知名公共卫生与流行病学专家曾光也在公开场合表示，要快马加鞭接种第四针（第二剂加强免疫），特别是对还没感染的老年人、医务人员和较多暴露在公共场所的人员，要率先接种，“但第四针一定要变换疫苗，不能再用灭活疫苗了。”
在灭活疫苗的基础上，序贯其它不同技术路线的疫苗进行接种，被称为“异源接种”。这也是国际上比较流行，且被证明更符合免疫学原理的接种方式。复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏也曾在中华医学会2022年医学病毒学大会上表示，对全人群而言，混合免疫可以构筑对奥密克戎的免疫屏障，因此建议开展第四针奥密克戎疫苗或者异源接种工作。
国产疫苗出道即巅峰
对于中国的老百姓来说，mRNA疫苗是异源接种的热门选择。
尤其是大名鼎鼎的辉瑞mRNA疫苗（BNT162b2）。自从2020年12月首次获得FDA的紧急使用授权后，辉瑞mRNA疫苗已经在145个国家被批准上市，年销售收入超过300亿美元。
但mRNA疫苗就是天花板了吗？在国内普遍以灭活疫苗为基础免疫的现状下，在进口新冠疫苗/新冠药物注定会面临国外产能“卡脖子”的情况下，我们是否还有更好的解决方案？答案是肯定的。
12月14日，瑞科生物宣布其研制的新佐剂重组蛋白新冠疫苗ReCOV在关键II期临床试验中取得积极结果。结果显示，ReCOV序贯加强诱导的针对奥密克戎变异株BA.5、BA.2、BF7、BA2.75的GMT均显著优于辉瑞mRNA疫苗。其中，BF.7是北京本轮疫情的主要毒株，作为奥密克戎变异株的一种，BF.7的免疫逃逸能力更强、传染速度更快、隐匿性更强。
△瑞科新佐剂重组新冠疫苗ReCOV
需要说明的是，此次瑞科生物的临床试验是在以灭活疫苗为基础免疫的人群中展开的，同时对比ReCOV疫苗与mRNA疫苗在序贯免疫中诱导的中和抗体几何平均值（GMT）。既往类似研究中，研究对象为以mRNA疫苗为基础免疫的人群，在此基础上比较重组蛋白疫苗序贯加强免疫及mRNA疫苗同源加强免疫的效果。考虑到序贯免疫本身比加强免疫容易诱导出更高强度的中和抗体，因此ReCOV疫苗的临床研究，无疑更具说服力，也更符合国内现状。
需要特别说明的是，简单来说，疫苗引起的中和抗体能阻断新冠病毒与人体细胞融合，进而阻止感染的发生。既往多项研究也显示，高保护效力往往与高水平的中和抗体水平相关。
因此，就临床试验而言，中和抗体水平是世界公认的疫苗评价黄金指标，反映的是人体注射疫苗后能够产生中和抗体的浓度，这一数字越大，意味着疫苗的免疫原性越好，是和疫苗保护效力相关性最高的指标。
更适合中国的免疫选择
自今年11月，国务院发布优化疫情防控“二十条”以来，国产疫苗的获批上市就迈入了快车道。
包括神州细胞、威斯克生物、三叶草生物、万泰生物在内的多家企业研发的数款不同路线的新冠疫苗获批紧急使用。截至目前，国内已经有13款新冠疫苗获得国家药监局批准附条件上市或纳入紧急使用。
相比于这些已经获批上市的疫苗产品，瑞科生物的ReCOV疫苗被部分业内人士认为是最有可能影响中国疫情走向的突破口。
ReCOV疫苗是瑞科生物综合运用新型佐剂、蛋白工程平台等技术平台研发的下一代重组蛋白疫苗使用优化抗原（属NTD-RBD-foldon三聚体），由CHO细胞高度表达，可以形成与天然棘突蛋白高度相似的结构，因此针对包括BA.5、BF.7在内的新冠病毒不同变异株，均有激发较高免疫保护的潜力。
△瑞科ReCOV疫苗的抗原设计与新型佐剂组合
同时ReCOV疫苗搭载了瑞科生物自主创新的新型佐剂，这也是ReCOV疫苗在制备上的最大特点。佐剂，是疫苗行业的专业术语，可以简单理解为某种添加剂——有了它的加入，疫苗可以发挥更强的效力。相比传统佐剂，新型佐剂通过调节免疫反应的宽度、强度和类型，整体提高疫苗的保护效果。目前，获得FDA批准的新型佐剂有AS01、AS03、AS04、CpG1018及MF59，有能力生产这些佐剂的企业大多在国外，这也是制约国产疫苗创新的卡脖子问题。
瑞科是国内少数几家能够研发对标以上5种新型佐剂的公司之一。这一优势也在ReCOV疫苗的研发过程中得以体现。瑞科生物首席医学官张建慧表示，他们在恒河猴模型中对比了多种新型佐剂和传统的铝佐剂，从中筛选出了BFA03,这也是对标已经用于甲型流感疫苗的GSK的AS03佐剂。
“这个佐剂已经有了从婴儿到老年人上亿人的安全性记录，而且它产生中和抗体的速度是最快的，滴度也是最高的。从商业化角度来看，它的制剂、稳定性也非常好，比较易于大规模生产。”张建慧表示。
ReCOV疫苗的综合优势，在这次同mRNA疫苗的头对头比较中，得到了充分的体现。
这项在菲律宾进行的头对头研究，总共入组了600例受试者，均已完成两剂灭活疫苗的基础免疫，同国内免疫现状一致。这600人分为ReCOV组和辉瑞mRNA疫苗组进行加强免疫接种。
研究结果显示，在接种ReCOV疫苗的人群中，中和抗体阳转率（SCR）为96%。而在接种辉瑞mRNA疫苗的人群中，SCR为91%。能否产生中和抗体是疫苗是否具有保护力的前提，在这个维度上，ReCOV相比mRNA有明显优势。
另一方面，在产生中和抗体的人群中，抗体的多少，直接决定了疫苗保护力的强弱。研究进一步显示，在接种14天后，ReCOV组的中和抗体水平达到7782，而mRNA疫苗组则为5605，该差异具有统计学意义。
此外，这项研究还设计了几个不同的亚组分析，包括成人组和老年组，距末次接种间隔6个月以上组，以及针对奥密克戎的变异株BA.2、BA.5、BF.7的组别，结果无一例外地显示，ReCOV相比辉瑞mRNA疫苗具有显著优势。
改良型疫苗在路上
但无论如何，新冠病毒的变异还在继续。及时掌握病毒株变异趋势，以最快的速度研制出有针对性的药物和疫苗，是一项长期而艰巨的任务。
12月27日，国家卫健委发布《新型冠状病毒感染“乙类乙管”疫情监测方案》，其中明确指出要实时掌握病毒株变异趋势，及时捕获新变异株，分析变异对病毒特性、免疫逃逸能力等的影响。
武汉大学病毒学国家重点实验室主任蓝柯也在近日接受媒体采访时表示，新冠病毒具有RNA复制随机突变的特点，出现新变种的可能性一直存在，因此对于个体而言，出现反复感染的情况是完全可能的，最为理想的状态，是从基础研究出发，研发广谱疫苗及药物，只有这样才能帮助人类彻底摆脱病毒进化的影响。
目前，国内多家疫苗公司都在第一代疫苗的基础上研发改良型疫苗。对于疫苗企业来说，追踪变异株并迅速做出产品改良，不仅是在和时间赛跑，也对其技术平台提出了很高的要求。瑞科生物就是一个例子，凭借在疫苗产业10年建立的新型佐剂、蛋白工程、免疫评价等技术平台，瑞科生物针对BA.5变异株的二代疫苗也已经进入了临床前研究阶段。
瑞科生物创始人、董事长兼总经理刘勇博士表示，ReCOV疫苗采用的是经优化的抗原序列设计，并搭载自主研发的新型佐剂，所以具有很好的广谱性。他们也一直在跟踪并研发了针对新的奥密克戎变异株等流行毒株的疫苗，但在最后的对比中，加入了这些变异株序列的疫苗相比原型株疫苗并没有体现出任何优势。
“一直到BA.5，我们发现把BA.5的序列引入到疫苗的设计中，确实可以带来更好的广谱性，所以我们的第二代疫苗会是含有BA.5的二价苗。”
对于二价疫苗及今后针对更多新冠变异株的疫苗研发，瑞科表示一旦ReCOV疫苗获得上市批准，后续的疫苗研发流程都将得以简化。CDE在2021年8月发布《新型冠状病毒变异株预防用疫苗研发与评价指导原则（征求意见稿）》，其提到当第一代疫苗获批上市后，随后由同一企业采用相同平台/工艺/处方生产，仅进行毒株或抗原序列替换的疫苗属于改良型疫苗，对于这类疫苗仅需完成临床桥接试验，就可递交上市申请。
十年磨一剑。如果不出意外，ReCOV疫苗将成为瑞科生物首款商业化上市的产品。目前，公司已经向相关机构提交了ReCOV的产品上市申请。面对未来激烈的竞争市场，刘勇博士表示瑞科生物将加强市场推广部署，针对目前的政府采购市场，瑞科一方面将积极参与政府招标，另一方面加强对各级疾控机构的学术推广，进行上市前产品预热；面对未来自费疫苗市场，瑞科积极寻求销售合作伙伴，目前已建立覆盖全国的销售网络，为上市做好准备，同时做好线上推广，将产品精准推送给目标人群。产能方面，ReCOV疫苗的GMP标准生产基地建设于2021年11月完成并取得生产许可证，设计年产能为2亿剂以上。
△瑞科ReCOV疫苗产业化基地
“希望瑞科的努力能够成为驱散疫情阴霾的又一道光芒，给饱受疫情折磨三年之苦的这个世界带来新的希望。”刘勇表示。
